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高通量纳米压痕平台Pavone测试人肺小气道上皮细胞

更新时间:2022-12-25      点击次数:634

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性呼吸道疾病,其特征是进行性纤维化肺重塑和呼吸衰竭。IPF的启动和进展与呼吸上皮的损伤和重塑有关,研究表明上皮分泌物及其与成纤维细胞的串扰是IPF疾病病理学的关键驱动因素。

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来自纽卡斯尔大学(Newcastle University)的James P. Garnett团队描述了EZH2在TGFβ1驱动的人肺上皮细胞中促纤维化基因表达过程中作为转录共激活剂的PRC2非依赖性作用。这需要从PRC2复合物中释放EZH2,然后是EZH2,POL2和肌动蛋白之间的相互作用。同时,EZH1被招募并形成EZH1-PRC2复合物以维持非靶基因的沉默。这些变化触发与间充质细胞的促纤维化串扰,导致ECM重塑和上皮的进一步损伤。该病理网络的特征为通过抑制非规范EZH2进行新型治疗干预提供了机会。

使用Pavone对人肺小气道上皮细胞层进行纳米压痕测试。探头直径为30 μm,悬臂弹簧常数为0.025 N/m。 对于所有测试点,施加了最多3 nN的力,并以2 µm/s的速度加载,并保持稳定性,以确保仅检测弹性阶段。模量使用Hertzian接触模型根据力-距离曲线的10%来计算。测试区域均为50 µm x 50 µm。

研究为转化生长因子(TGFβ1)损伤的上皮启动与间充质的双向纤维化级联提供了直接证据。揭示了EZH2作为转录激活剂的非规范功能,说明EZH2的酶抑制剂可能无效,除非它们能够破坏其与转录机制的相互作用,同时保持H3K27me3在非靶基因上的占据。由于目前的表观遗传抑制剂缺乏以精确方式修改表观遗传状态的能力以及靶向特定基因组位点的效率,已经确定了一种新的促纤维化机制,可以作为IPF治疗中下一代表观遗传学疗法的潜在治疗靶点。

研究论文以"An EZH2-dependent transcriptional complex promotes aberrant epithelial remodelling after injury"为题,发表在EMBO reports杂志上。

doi: 10.15252/embr.202152785