靶向PIEZO1-GRHL3-RNF114机械通路增强T细胞牵引力与肿瘤杀伤功能

研究背景

• 免疫检查点阻断（ICB）疗法（如抗PD-1）对多种癌症有效，但疗效有限，亟需探索T细胞功能的调控机制。

• T细胞机械生物学新兴领域：T细胞通过机械力感知肿瘤微环境，但具体机制不清。

关键发现

1. PIEZO1抑制增强T细胞杀伤功能

• 体外实验：PIEZO1拮抗剂（GsMTx4）或基因敲低（shRNA）显著增强CTLs对黑色素瘤（B16）和结肠癌（MC38）细胞的杀伤能力，且不依赖传统细胞因子（IFN-γ/TNF）或穿孔素/颗粒酶通路。

• 机制：通过增强T细胞与肿瘤细胞的牵引力（由F-肌动蛋白调控），促进穿孔素介导的孔形成和脱颗粒（CD107a↑）。

图1. PIEZO1阻断增强T细胞牵引力及肿瘤杀伤效能。a) T细胞牵引力检测示意图。b) 小分子药物阻断PIEZO1增强T细胞牵引力。c, d）小分子药物阻断（c）和shRNA（d）敲减PIEZO1增强T细胞的肿瘤杀伤效果

2. 信号通路：PIEZO1-GRHL3-RNF114-F-肌动蛋白轴

• PIEZO1激活→上调转录因子GRHL3→诱导E3泛素连接酶RNF114→降解F-肌动蛋白→减弱牵引力→抑制CTLs杀伤活性。

• 阻断PIEZO1可逆转这一过程，恢复T细胞的机械杀伤力。

3. 体内验证与临床意义

• 小鼠模型：PIEZO1抑制的CTLs显著抑制肿瘤生长，延长生存期，且与抗PD-1疗法联用效果更强。

• 患者数据：

• 癌症患者（结直肠癌、胃癌、肝癌）的CD8⁺T细胞中，PIEZO1/GRHL3/RNF114表达升高，但牵引力降低。

• GRHL3/RNF114高表达与ICB治疗预后差及CD8⁺T细胞浸润减少显著相关。

图2. PIEZO1-GRHL3-RNF114信号通路调控T细胞肿瘤杀伤的力学生物学机制

治疗潜力

• 靶向PIEZO1（如GsMTx4）或GRHL3/RNF114可增强T细胞的机械杀伤力和肿瘤浸润，克服ICB耐药。

• 联合疗法：PIEZO1抑制剂与抗PD-1联用，显著提升疗效。

研究意义

• 阐明机械力调控T细胞抗肿瘤功能的分子机制，提出**“免疫-力学联合治疗"**新范式。

• 为优化过继性T细胞疗法和ICB提供生物标志物（GRHL3/RNF114表达）和干预靶