1. 引言

• 领域介绍：机械生物学是一门研究机械力如何影响细胞行为、组织结构和疾病进展的交叉学科。

• 核心概念：细胞能感知并转导机械信号，将其转化为生化反应，影响迁移、分化、免疫应答和组织重塑等过程。

• 提出“机械医学"：将机械生物学原理转化为临床实践的新范式，将机械力视为健康的关键调节因子和疾病的治疗靶点。

• 本文目标：全面概述细胞机械生物学的基本原理、在疾病发病机制中的作用，以及将其转化为治疗策略的努力。

2. 塑造细胞和组织行为的机械线索

详细介绍了细胞微环境中的几种关键机械线索。

• ECM刚度

• 是研究最深入的机械线索，不同组织刚度差异巨大（如脑组织软，肌腱硬）。

• 体外培养基质的非生理性高刚度是许多药物测试失败的原因之一。

• 基质刚度直接指导细胞命运，例如间充质干细胞在软、中、硬基质上分别分化为神经细胞、肌细胞和成骨细胞。

• 分子机制：Talin蛋白的R1R2界面等作为力敏感开关，连接基质力学与细胞骨架组织。

图1。矩阵力学、调控机制和力传递的关键原理。

图2。健康与疾病中的关键机械传感机制。

• ECM粘弹性

• 天然ECM不是纯弹性体，而是具有应力松弛和蠕变等粘弹性和塑性特性。

• 粘弹性在组织稳态和疾病中起关键作用，例如在肺纤维化和肝癌中，应力松弛的改变会驱动疾病进展。

• “分子离合器模型"描述了细胞如何通过动态粘附感知基质的弹性和粘弹性，从而调节细胞迁移。

• 基质曲率

• 组织和器官的固有曲率（凸面或凹面）是调节细胞形态、极性和功能的关键参数。

• 凸面区域积累张力，凹面区域消散力，细胞通过细胞骨架重组来响应。

• 曲率引导细胞迁移（趋曲性），并通过核变形影响基因表达，从而调控细胞命运（如凸面促进成骨，凹面促进成脂）。

• 空间限制

• 高细胞密度和有限的细胞外空间创造的空间约束，塑造细胞迁移和能量代谢。

• 限制通过改变粘附面积和突出力来调节单细胞迁移速度。

• 细胞核作为中央机械传感器，在受限迁移中发生变形，触发肌动球蛋白收缩力增强等机制，促进细胞适应。

• 受限迁移本身即可作为机械线索，在没有生化信号的情况下启动干细胞分化（如促进人间充质干细胞的成骨分化）。

• 流体动力和剪切应力

• 外部流体力（如剪切应力、压力）深刻影响细胞行为和组织稳态，例如血管内皮细胞响应血流。

• 层流剪切应力导致内皮细胞伸长、对齐，并重塑细胞骨架和细胞间连接。

• 细胞间连接对于内皮细胞的剪切应力感知和排列至关重要。

• 失调的剪切应力是动脉粥样硬化、动脉瘤和癌症转移等疾病的关键驱动因素。

3. 细胞机械感知的分子机制

聚焦于细胞感知机械力的核心分子机器和通路。

• 整合素与黏着斑：作为物理锚点和信号中枢，连接ECM与细胞骨架，将机械信号转化为FAK/Src等下游生化信号。

• 细胞骨架连接与LINC复合物：形成从细胞外到细胞核的连续机械轴，传递收缩力。

• 膜张力：作为机械信号的全局整合器，调节整合素的激活和聚集。

• Piezo1：一种力敏感离子通道，作为力和几何结构的纳米级传感器。其激活导致钙内流，调节细胞铺展、迁移、YAP活性和能量代谢。

• YAP/TAZ：作为机械敏感转录共激活因子，整合刚度、限制和拉伸等线索，调控增殖、分化和迁移。其活性受核力学和基质粘弹性精细调控。

• MAPK/ERK通路：经典的生长因子信号通路，也具有机械敏感性。机械拉伸可激活ERK，协调集体细胞迁移和组织修复。该通路的突变（如BRAF）在癌症中常见，导致病理性的细胞命运。

图3. 解码机械生物学的生物物理和材料工具。

4. 解码机械生物学：生物物理工具与转化应用

介绍了研究机械生物学的关键工具及其临床应用。

• 牵引力显微镜：用于量化细胞施加在二维或三维基质上的力，揭示了从心肌细胞搏动到肿瘤侵袭等多种过程中的细胞力学行为。

• 蛋白质微图案：通过控制细胞形状、面积和迁移，揭示了细胞几何形状与功能的基本关系，并应用于药物发现和组织工程。

• 微流控平台：用于控制限制和研究核力学，揭示了不同细胞类型核机械特性的差异，并用于模拟血管和神经等系统的病理机械环境。

• 新兴的机械医学工具：

• 器官芯片：用于药物开发和疾病建模。

• 布里渊显微镜：无标记、无创测量细胞和组织的粘弹性特性，用于临床评估（如角膜、肿瘤）。

• 高强度聚焦超声：一种用于消融病变组织（如前列腺癌、子宫肌瘤）的非侵入性治疗方式。

5. 机械生物学与疾病发病机制：迈向机械医学

将前述基本原理与具体疾病联系起来。

• ECM刚度和粘弹性塑造癌症进展：ECM硬化（由LOX等酶驱动）和粘塑性促进肿瘤侵袭和转移。粘弹性通过YAP/TAZ等通路驱动恶性表型。

图4。疾病发病机制中的机械生物学。

• ECM驱动的纤维化和疤痕力学：在胎盘植入和特发性肺纤维化等疾病中，ECM僵硬化和纤维错乱通过Rho/ROCK、YAP/TAZ和Piezo1等通路驱动病理性的细胞收缩力和炎症。

• 组织曲率驱动癌症进展和预后：曲率是肿瘤形态发生和癌症干细胞分布的机械生物学决定因素，在结肠癌等疾病中可作为预后生物标志物。

• 空间限制影响癌细胞侵袭：药理学稳定微管（如使用HDAC6抑制剂）可以限制癌细胞的受限迁移和侵袭。受限迁移需要代谢重编程。

• 机械力促进癌症进展、侵袭和转移：核变形性是转移潜力的生物标志物。ECM应力松弛的改变（如在肝病中）通过Tensin 1和YAP/TAZ信号促进肿瘤发生。

图5。疾病发病机制中的机械生物学。

• 机械应力与血管病理：低或扰乱的剪切应力导致内皮功能障碍、炎症和动脉粥样硬化。微流体模型和计算流体动力学有助于研究这些过程并改进风险分层。

• 机械力与神经退行性疾病：创伤性脑损伤中的机械力直接导致脑组织变形、炎症和胶质细胞活化，从而驱动继发性损伤和神经退行性变。

图6。脑损伤、癌症进展和转移的机械生物学。

• YAP/TAZ是疾病中的机械敏感转录调节因子：YAP/TAZ在癌症、心脏病和免疫紊乱中发挥上下文依赖性的作用，既是组织再生所必需的，也能驱动病理重塑。

• ERK信号是疾病进展中的机械调节通路：ERK的机械敏感性在伤口愈合和器官发育中发挥作用，而其突变（如在黑色素瘤中）导致不受控制的生长，使其成为有希望的治疗靶点。

6. 水凝胶与再生医学中的机械生物学

重点介绍如何利用具有可调机械特性的生物材料（特别是水凝胶）进行组织再生和治疗。

• ECM粘弹性与癌症治疗：工程化的粘弹性水凝胶可以模拟肿瘤微环境，并用于增强免疫细胞功能。例如，慢松弛水凝胶可增强CAR-T细胞的细胞毒性；合成的粘弹性抗原呈递细胞可产生具有抗肿瘤活性的CAR-T细胞。

图7。再生医学中的水凝胶和机械生物学。

• 光交联复合水凝胶用于组织再生：由GelMA、HepMA和PRF等天然聚合物制成的光交联水凝胶，可创建稳定的生物活性支架。在治疗双膦酸盐相关的颌骨坏死模型中，这类水凝胶显著促进了骨再生。

• 再生医学中的DNA水凝胶：具有生物相容性、可生物降解和可编程性的DNA水凝胶，通过降解释放磷酸根和腺嘌呤促进骨再生。它们在软骨和神经组织修复中也显示出潜力。

• 再生医学中干细胞与水凝胶相结合的疗法：水凝胶通过模拟天然ECM的刚度来指导干细胞分化（软基质促神经分化，硬基质促成骨分化）。将干细胞（如神经干细胞）装载到清除活性氧的水凝胶中，可以保护它们并在具有挑战性的微环境（如脊髓损伤）中增强组织再生。

图8. 组织修复中的ECM刚度和代谢调节。

7. 迈向机械医学：挑战与未来方向

• 总结与展望：机械生物学正在推动一个医学创新新时代，其原理对诊断、治疗和再生医学具有深远意义。

• 新兴方向：

• 神经机械生物学：用于神经修复和下一代生物电子接口。

• 眼科机械生物学：用于治疗角膜疾病。

• 抗衰老疗法：通过机械调节逆转细胞衰老。

• 精准机械医学：根据患者特定的机械环境设计个性化疗法。

• 智能生物材料：开发能动态响应机械线索的自适应支架。

• 关键挑战：机械通路在维持组织稳态中具有普遍作用，因此治疗性调节可能存在脱靶效应。未来需要开发时空可控的、针对特定细胞或组织的干预措施。

提供细胞机械刺激培养系统：包括细胞牵张拉伸、压缩、剪切、电刺激仪器；向有意向购买客户提供试用30天服务。

提供Piuma系列生物纳米压痕仪：可测量细胞、组织、软骨、水凝胶、类器官、高分子材料等生物软物质力学性能参数：杨氏模量（5pa~1Gpa）、粘弹性（松弛、蠕变、储能、损耗）等，向有意向购买客户提供试样服务。

提供生物材料微小力学测试仪器：可测量细胞球、水凝胶球、鱼卵、蛛丝、微针、巩膜、角膜、基质透镜、瓣膜、血管、组织工程支架、肌腱、皮肤、薄膜等生物材料的拉伸、压缩、弯曲、剪切等力学性能。向有意向购买客户提供试样服务。