从细胞视角解码皮肤伤口愈合：机制、病理与精准治疗

背景与意义

皮肤是人体最大的器官，负责屏障、免疫、感知等功能。一旦受损，修复过程牵涉多种细胞在时间和空间上的精密协调。然而，临床常见的慢性伤口（如糖尿病足溃疡）及瘢痕（增生性瘢痕、瘢痕疙瘩）至今缺乏高效疗法，导致巨大医疗负担。

伤口愈合的五个阶段

1.止血期
创伤后血管立即收缩，血小板黏附并释放PDGF、TGF-β等因子，纤维蛋白网形成临时支架。

图1：细胞在伤口愈合止血阶段的反应

2.炎症期
中性粒细胞首先清除病原体；随后巨噬细胞由促炎M1型向修复M2型转化，决定后续是再生还是纤维化。

图2：中性粒细胞在伤口愈合中的作用

3.增殖期
成纤维细胞大量合成胶原，血管新生由内皮细胞引导并与周细胞共同构筑新血管；表皮干细胞和毛囊干细胞迁移完成再上皮化。

图3：伤口愈合过程中的血管生成

4.重塑期
Ⅲ型胶原被更粗壮的Ⅰ型胶原替代，血管网被修剪，肌成纤维细胞通过α-SMA介导的收缩减少伤口面积。

5.纤维化或再生
成人通常形成瘢痕；胎儿因炎症轻、胶原排列有序、干细胞活性高，可实现无瘢痕再生。

关键细胞功能概述

• 血小板：止血并释放生长因子启动修复。

• 中性粒细胞：早期杀菌，但蛋白酶过度释放可破坏基质，促成慢性伤口。

• 巨噬细胞：M1清除病原，M2分泌VEGF、TGF-β促进血管及胶原生成；比例失衡导致过度瘢痕。

• 成纤维细胞：合成胶原；在张力刺激下分化为肌成纤维细胞，驱动收缩与瘢痕。

• 干细胞：
  – 表皮基底干细胞日常维持屏障，损伤时快速增殖。
  – 毛囊、脂肪来源干细胞可跨谱系修复表皮、血管甚至脂肪，降低瘢痕。

• 内皮细胞与周细胞：协同进行血管新生；周细胞亦被视为间充质干细胞来源之一。

病理差异

• 胎儿 vs 成人：胎儿炎症弱、Ⅲ型胶原比例高、透明质酸丰富，故无瘢痕；成人炎症强、Ⅰ型胶原紊乱，易纤维化。

• 糖尿病伤口：高血糖导致干细胞耗竭、巨噬细胞募集延迟、血管新生受阻、持续炎症，最终转为慢性溃疡。

• 瘢痕疙瘩与增生性瘢痕：机械张力通过FAK/PI3K/MAPK通路持续激活肌成纤维细胞；遗传易感人群（深肤色）发病率更高。

治疗策略

1. 生物支架
   Integra（胶原-硫酸软骨素+硅胶膜）、Epifix（脱水羊膜/绒毛膜）、OASIS（小肠黏膜下层）等提供三维微环境，引导自体细胞长入、降低炎症。

2. 细胞治疗
   – Apligraf：新生儿角质细胞与成纤维细胞双层结构，用于静脉性溃疡。
   – Dermagraft：成纤维细胞种植的可吸收支架，提升糖尿病足愈合率。
   – Grafix：冷冻保存胎盘膜，含间充质干细胞，糖尿病足12周愈合率62%。

3. 单细胞技术
   已鉴定“瘢痕成纤维细胞"（CD26/Engrailed-1阳性）与“促修复脂肪干细胞亚群"；未来可通过精确筛选细胞亚群实现个性化、无瘢痕治疗。

未来方向

• 解析机械张力、氧张力、微生物组对各类细胞的实时影响。

• 开发靶向肌成纤维细胞凋亡或干细胞功能增强的策略，突破慢性伤口和瘢痕难题。