概述
Hippo信号通路是一条在进化上高度保守的信号传导通路，最初在果蝇（
Drosophila melanogaster）中被发现，近20年来被广泛研究
。该通路在调控
细胞增殖、器官大小、组织发育和再生等过程中发挥核心作用，其功能失调可能导致细胞过度生长甚至恶性转化
。
核心组成成员
| 类别 | 主要成员 | 功能 |
|---|
| 上游激酶 | MST1/2（哺乳动物STE20样激酶1/2） | 磷酸化并激活下游激酶 |
| 支架蛋白 | SAV1（含WW结构域的Sav家族蛋白1） | 协助MST1/2发挥作用 |
| 下游激酶 | LATS1/2（大肿瘤抑制因子1/2） | 磷酸化效应因子YAP/TAZ |
| 辅助因子 | MOB1（MOB激酶激活因子1） | 促进LATS1/2活化 |
| 效应因子 | YAP（Yes相关蛋白）/TAZ（含PDZ结合基序的转录共激活因子） | 关键下游效应分子 |
| 转录因子 | TEAD1-4（TEA结构域转录因子家族） | 与YAP/TAZ结合调控基因转录 |
信号传导机制
通路激活状态（抑制细胞增殖）
MST1/2发生磷酸化，在SAV1协助下激活LATS1/2
活化的LATS1/2磷酸化下游效应分子YAP/TAZ
磷酸化的YAP/TAZ与14-3-3蛋白结合，滞留在细胞质中
或通过泛素-蛋白酶体途径被降解
结果：抑制靶基因转录，抑制细胞增殖
通路失活状态（促进细胞增殖）
MST1/2和LATS1/2失活
YAP/TAZ去磷酸化
去磷酸化的YAP/TAZ转移到细胞核中积累
与TEAD等转录因子结合
激活下游靶基因（如CTGF等）转录
结果：促进细胞增殖、分化、干细胞特性
上游调控信号
G蛋白偶联受体（GPCR）：通过调节LATS1/2激酶活性调控YAP
机械信号：细胞密度、细胞外基质硬度、机械张力等
细胞极性：紧密连接蛋白（如AMOT）、粘附连接（如α-Catenin）
细胞能量状态：AMPK在能量匮乏时磷酸化YAP，抑制其活性
与疾病的关系
肿瘤
Hippo信号通路被癌症基因组图谱定义为
与肿瘤密切相关的信号通路之一 。在多种癌症中（肝癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等），常表现为：
呼吸系统疾病
| 疾病 | Hippo通路作用 |
|---|
| 肺动脉高压（PAH） | YAP激活促进肺动脉平滑肌细胞增殖，导致血管重塑 |
| 特发性肺纤维化（IPF） | YAP过度表达促进肺成纤维细胞增殖和胶原沉积 |
| 肺炎 | YAP缺失导致炎症基因高表达和炎症细胞积聚 |
| 哮喘 | 通过影响气道平滑肌细胞增殖和迁移参与气道重塑 |
消化系统疾病
生理作用
组织再生与伤口愈合
肝脏再生：YAP1激活促进肝细胞增殖
心脏再生：YAP激活可诱导成年小鼠心脏再生
肺再生：YAP在肺泡干细胞中被激活，促进肺泡再生
伤口愈合：YAP/TAZ的核定位促进上皮细胞增殖
研究意义与展望
Hippo信号通路作为
肿瘤抑制通路，其研究为癌症治疗提供了潜在靶点。目前研究重点包括
：
总结：Hippo信号通路通过激酶级联反应调控YAP/TAZ的活性，在控制器官大小、细胞增殖和组织稳态中发挥核心作用。该通路的失调与肿瘤、纤维化疾病等多种病理状态密切相关，是当前生物医学研究的热点领域。
