基本概述
YAP（Yes-associated protein，Yes相关蛋白）和
TAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，含PDZ结合基序的转录共激活因子，也称WWTR1）是Hippo信号通路的两个主要下游效应分子
。它们最初由Sudol于1994年发现，在进化上高度保守，果蝇中的同源物为Yorkie
。
结构特征
| 特征 | YAP | TAZ |
|---|
| 氨基酸同源性 | 约40%序列保守 | 约40%序列保守 |
| WW结构域 | 2个 | 1个 |
| PDZ结合基序 | 有 | 有（名称来源） |
| 转录激活域(TAD) | 有 | 有 |
| DNA结合域 | 无（需结合转录因子） | 无（需结合转录因子） |
关键结构域：
WW结构域：介导蛋白质-蛋白质相互作用，识别PPxY基序
转录激活域（TAD）：具有双重功能，既参与转录起始复合物（PIC）组装，又促进RNA聚合酶II延伸
TEAD结合域：与转录因子TEAD家族相互作用
核心调控机制
Hippo通路依赖性调控
通路激活时（Hippo ON）：
MST1/2激酶磷酸化LATS1/2
LATS1/2磷酸化YAP/TAZ的特定丝氨酸位点（YAP的S127，TAZ的S89等）
磷酸化的YAP/TAZ与14-3-3蛋白结合，滞留于细胞质
最终被泛素-蛋白酶体系统降解
结果：抑制细胞增殖，促进凋亡
通路失活时（Hippo OFF）：
LATS1/2失活，无法磷酸化YAP/TAZ
YAP/TAZ去磷酸化，转入细胞核
与TEAD1-4等转录因子结合
激活靶基因（如CTGF、CYR61、AREG等）表达
结果：促进细胞增殖、抑制凋亡、诱导干细胞特性
非Hippo通路依赖性调控
生物学功能
1. 机械信号转导（Mechanotransduction）
基质硬度：在硬基质上，YAP/TAZ定位于细胞核并激活转录；在软基质上，滞留于胞质失活
细胞密度：低密度时核定位（增殖），高密度时胞质定位（接触抑制）
细胞形态：伸展细胞激活YAP/TAZ，圆形细胞抑制
剪切应力：血流剪切应力调节血管内皮和平滑肌细胞中的YAP/TAZ活性
2. 干细胞调控
3. 血管生成
调控内皮细胞形态、行为和功能
促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成
参与病理性血管生成和肿瘤血管拟态
与疾病的关系
肿瘤
YAP/TAZ在多种实体瘤中普遍激活，是癌症发生发展的关键驱动因子
：
| 肿瘤类型 | YAP/TAZ作用 |
|---|
| 肝癌 | 促进肿瘤发生，与MYC协同 |
| 胃癌 | 通过上调MYC启动肿瘤发生 |
| 肺癌 | KRAS驱动模型中促进肿瘤进展 |
| 乳腺癌 | 诱导化疗耐药，维持干细胞特性 |
| 胶质母细胞瘤 | 低氧诱导核转位，促进EMT和迁移 |
| 神经母细胞瘤 | 维持肿瘤起始细胞的干细胞特性 |
促癌机制：
诱导细胞增殖和抑制凋亡
促进上皮-间质转化（EMT）和转移
维持癌症干细胞特性
诱导化疗和靶向治疗耐药
纤维化疾病
肝纤维化：YAP/TAZ促进肝星状细胞活化和胶原沉积
肺纤维化：YAP过度表达促进肺成纤维细胞增殖
心血管疾病
靶向治疗策略
由于YAP/TAZ在肿瘤中的核心作用，针对它们的靶向治疗成为研究热点
：
抑制YAP/TAZ-TEAD相互作用：如Verteporfin（维替泊芬）
已获FDA批准用于黄斑变性治疗
在多种肿瘤中显示抗癌活性，可诱导凋亡并减少干细胞特性
靶向转录激活域（TAD）：阻断与TAF4、Mediator复合物的相互作用
恢复Hippo通路活性：激活上游激酶MST1/2和LATS1/2
总结
YAP和TAZ作为Hippo通路的核心效应分子，是连接细胞外信号（机械力、细胞密度、细胞形态）与细胞核内转录程序的关键桥梁。它们通过 shuttling 于细胞质和细胞核之间，精细调控细胞增殖、分化、干细胞特性和组织再生。在癌症中，YAP/TAZ的异常激活是驱动肿瘤发生、转移、干细胞特性和治疗耐药的关键因素，因此成为潜力的治疗靶点。
